강직성 척추염 (Ankylosing spondylitis)

가톨릭 의과대학   강남성모병원

원인과 병인론

강직성 척추염은 원인이 명확하지 않은 염증성 질환으로 구간 관절을 주로 침범한다. 또한 말초관절과 관절외 구조들을 침범한다.  이 질환은 10대와 20대에서 주로 시작되고 남자에서 여자보다 3배이상 발병한다.  혈청음성 척추관절염의 대표적인 질환으로 생각되며, 과거에는 Marie-Strumpell disease 혹은 Bechterews disease로 불리어져 오다가 1963년 American Rheumatism Association에서 강직성 척추염으로 명칭이 공식화 되었다.

HLA-B27과의 연관성

MHC의 class I 항원은 44kDa의 다형분자(polymorphic molecule)이고  12kDa의 단형 단백질인 2-microglobulin과 비공유결합으로 연결되어 세포표면에 heterodimer로 발현된다.  Class I 항원은 proteolysis에 의해 세포내에서 만들어진  특정한 펩타이드와 결합된 후 CD8+ T-cells에 펩타이드를 제시한다.  Class I MHC molecule에서  아미노산의 대립유전자변이가 antisera로 증명되었다.   HLA-B27은 HLA-B locus 의 대립유전자이다.  최소한 15개이상의 아형이 밝혀졌고, HLA-B*2701부터 HLA-B*2715까지  명명되고있다.  이들의 차이는 서로 다른 한 개 혹은 7개정도의 아미노산 잔기에 의해 생긴다.  이런 차이는 펩타이드가 결합하는 부위에서 주로 일어나며 펩타이드 특이성과 T-cell의 인식에 영향을 준다. 전 세계적으로 사람들 사이에  HLA-B*2705가 가장 우세한 아형이며  예외적으로 HLA-B*2702는 백인에서, HLA-B*2704 혹은 HLA-B*2706은 동양인에서, HLA-B*2707은 인도와 동남아시아인에서 더욱 흔한 편이다. 일반적으로 HLA-B*2701, HLA-B*2707, HLA-B*2708, HLA-B*2709는 거의 발견되지 않는다. 반면에 HLA-B*2703은 서아프리카인에서 비교적 흔할 뿐 다른 지역에서는 드물게 발견된다.

다수의 HLA-B27아형과 척추관절염간의 연관성이 입증되어 왔다.  이는 강직성 척추염을 이해하는 데 도움이 되고 있다.  HLA-B27아형 가운데 HLA-B*2701과 HLA-B*2707은 드물게 발견되므로 집단연구에는 적합하지 않다.  HLA-B*2705, HLA-B*2702, HLA-B*2704와 같은 3개의 아형이 강직성 척추염과 연관된다고 보고됐다. HLA-B2709와 HLA-B2706은 강직성 척추염에서 거의 발견되지 않으며 이 두 아형의 공통점은 HLA-B*2705                        와는 달리 116번 위치에 Aspartic acid대신에 다른 아미노산으로 치환되어 있는 점이 다르며  HLA-B*2706은 Tyrosine을 B*2709는 Histidine을 갖고 있다.  HLA-B*2706이나 HLA-B*2703과 강직성 척추염의 연관성은 아직 확실하지 않다.  물론 HLA-B*2706은 태국에서 HLA-B*2703은 서아프리카에서 흔하게 발견되고 있지만  강직성 척추염의 발생은 극히 드물다.  서아프리카인에서 강직성 척추염과 HLA-B*2703혹은 HLA-B*2705가 연관되어 있지 않는 데, 이런 연관성부족은 다른 인자가 관여되어 있을 수 있다.  또한  사르디니아섬의 이태리인에서 발견되는 HLA-B*2708과 HLA-B*2709과 강직성 척추염간의 연관성은 없는 것으로 알려졌다.

HLA-B27과 다른 강직성 척추염과의 연관성은 있으나  강력하지는 않다.  예를 들어 반응성 관절염에서 HLA-B27의 빈도는 60-80% 정도로 발견된다. 더욱이 Salmonella와 같은 세균감염후 시작된 반응성 관절염의 경우에 HLA-B27양성율은 20-33%로 매우 낮다.  Chlamydia감염후는 40-50%, Yersinia는 70-80%, Shigella는 80-90%의 HLA-B27양성율을 보인다. 주목할 만한 사실은 HLA-B27양성율빈도가 만성화된 반응성 관절염에서 훨씬 높게(>90%) 나타나며,  이 높은 양성율은 초기에 관절염을 유발시킨 세균과는 무관하다는 것이다.   중요한 의문은 HLA-B27그 자체가 직접적으로 질환을 유발시키는 감수성 인자(disease susceptibility factor) 로 작용하느냐  또는  HLA-B27과 연쇄 불균형(linkage disequilibrium)으로 인해 질환감수성 유전자에 대한 표지(marker)로 작용할 뿐인가하는 의문이다.  임상적 역학조사를 통해 HLA-B27자체가 질환감수성 유전자임을 강력히 시사하고 있다.  다수의 환자가 발생된 가족을 연구한 결과, 강직성 척추염과 HLA-B27간의 유전적 연관(linkage)을 분명히 보이고 있다.  또한 HLA-B*2705를 발현하는 이식유전자 마우스의 연구를 통해 HLA-B27 분자 자체가 척추관절염을 잘 발생시킨다는 직접적인 증거를 제시했다.  이 연구동물은 인간의 HLA-B27관련질환과 매우 유사한 증상들을 자발적으로 발생시킨다.  임상적인 특징은 천장관절염이외에도 말초관절염, 위장관염증, 비뇨생식기와 피부염증을 나타낸다.  이런 소견을 통해 HLA-B27 분자 자체가 척추관절염의 질환감수성 인자임을 강력히 뒷바침하고 있다.

HLA-B27의 구조

HLA class I molecule의 3차원적 구조가 알려졌다.  이 분자의 세포외 도메인은 1, 2, 3 로 구성되어 있다. 3도메인은  immunoglobulin과 유사한 구조를 보이며 세포막에 부착되어 있다. 1 과 2 도메인은 수용체와 유사한 구조로 펩타이드와 결합한다. 3도메인은 각각의 class I MHC molecule들과 유사하며 2-microglobulin과 비공유결합으로 연결되어 있다.  HLA-A,-B,-C 대립유전자들의 독특한 특징은  1 과 2 도메인의 아미노산에 의해 결정된다.  이 아미노산은 펩타이드와의 결합능력을 변화시키게 된다. 1 과 2 도메인은 peptide-binding cleft쪽으로 구부러지면서  -helix로 이루어진 2개의 벽(wall)을 만들며, 바닥은 8개의  -pleated sheets로 이루어진다. 이 cleft를 따라서  다형성의(polymorphic) 아미노산잔기가 군집된다. 6개의 포켓 (A-F)은 각-helix밑에서 cleft로부터 돌출됨으로써 결합된 펩타이드의 아미노산 부사슬을 받아들이게 된다.  A와 F포켓은 각각 항원성 펩타이드의 아미노기와 카르복실기 말단과 결합하여 단단히 붙잡아 두게 된다.  HLA-B*2703은  A포켓의 59번 위치에 histidine대신에 tyrosine을 갖는게 특징이다. 이런 독특한 변화로 인해  HLA-B27양성인 사람이 강직성 척추염에 대한 감수성 변화를 초래할 것이라고 보고있다.  그렇지만 HLA-B*2703과 결합하는 펩타이드는 HLA-B*2705와 결합하는 펩타이드와는 다소 다르다는 것이 중요하다.  다른 포켓들은 부가적인 다형성 아미노산을 함유하고 있어서  특이한 펩타이드와 결합하는 데 이용된다.  HLA-B27의 경우에 B 포켓은 펩타이드 결합에 중요한 역할을 한다고 생각된다.  Class I MHC molecule은 주로 세포내 단백질 합성에서 유래된 항원성 펩타이드와 결합하는 기능을 갖는다.   이런 펩타이드는 세포질내 프로테아솜(proteosome)에서 내재적으로 합성된 단백질을 분해시키는 과정에서 생성된다.  이 펩타이드는 다시 형질내 세망(endoplasmic reticulum,ER)으로 이동된 다음, 새로이 합성된 HLA-class I 중쇄(heavy chain)와 결합하게 된다.  이 펩타이드를 형질내 세망으로 이동시키는 데  사용되는 transporter가 TAP1(Transporter Associated with Antigen Processing)과 TAP2이다.  남성에서 transporter의 경미한 다형성(polymorphism)이 존재하기 때문에 class I MHC molecule과 결합하는 펩타이드의 이용율이 제한받기도 한다.  새로이 합성된 HLA class I heavy chain과 2-microglobulin과 펩타이드의 결합이 안정성을 갖게 되면 세포표면에 발현된다.

Class I MHC molecule의 포켓 내 아미노산은 특정한 펩타이드와 class I MHC molecule간의 결합능력에 관여된다.  HLA-B27의 경우에 B 포켓이 특이성에 주로 관여하며 A와 F 포켓은 안정성에 기여한다.  B 포켓의 아미노산 때문에   arginine과 같은 양전하를 띄는 아미노산을 갖는 펩타이드와 결합한다.  9개의 아미노산으로 구성된 펩타이드가 class I MHC molecule과 결합한다.  세포표면에 도달한 후 내재적으로 합성된 펩타이드는 CD8+ T-lymphocyte에 제시된다.  이 CD8+ T-lymphocyte는 class I MHC molecule과 항원성 펩타이드의 결합체를 인지할 수 있는 수용체를 갖고 있다.

요약하면, HLA-B27의 B포켓부위에 군집된 아미노산이 척추관절염의 병인에 관련될 것으로 의심되는 분자구조에 중요한 역할을 할 것으로 예상된다.

그림 1.  HLA-B27분자의 구조

다른 유전자와의 연관성

HLA-B27양성인 가운데 강직성 척추염의 빈도는 2%이내이다.  HLA-B27양성인 강직성 척추염환자의 가족 중에 강직성 척추염의 빈도는 20%이다.  이런 결과로 보아 다른 유전자가 질환 감수성에 영향을 줄 것으로 보인다.  강직성 척추염에 대한 감수성에 기여하는 일련의유전자는  MHC영역의 다른 유전자일 것으로 생각된다.  예를 들어 HLA-B60이 HLA-B27양성인 사람과 음성인 사람에서 강직성 척추염을3배이상 발생시킨다고 한다.  이와 유사하게 HLA-B39는 HLA-B27음성인 강직성 척추염과 관련되기도 한다.  HLA-B39가 결합하는 펩타이드가  HLA-B27이 결합하는 펩타이드와  동일한 경우가 발견되기도 하지만  HLA-B60은 상이한 펩타이드와 결합된다.  따라서 HLA-B60은 강직성 척추염의 독립적인 감수성 유전자일 것으로 보고 있다.  HLA항원들 중에 HLA-B7과 교차반응하는 그룹도 역시 HLA-B27음성인 강직성 척추염과 다른 미분류성 척추관절병과 관련되기도 한다.  Class II MHC molecule 특히 HLA-DR1과 강직성 척추염간의 미약하지만 연관성이 보고되고 있다.  TAP gene의 다형성이 강직성 척추염발병에 중요한 역할을 하지는 않지만  말초관절침범과 홍채염은 TAP1의 다형성과 연관성이 있다고 한다.  HLA-B27과는 무관하게  TAP1이나  TAP2대립유전자의 다형성과 반응성 척추염간의 연관성이 보고되었다.  TAP 유전자처럼 프로테오솜 성분의 다형성이 강직성 척추염과 연관되어 있지는 않지만 척추외증상을 일으키는 데에 연관되어 있다.  강직성 척추염의 감수성과 관련될 것으로 보이는 다른 후보 유전자로는 항원에 대항하는 T-cell receptor (TCR)을 들 수 있다.  HLA-B27이나 HLA-B27과 결합된 펩타이드를 인식하는 데에 관여하는 TCR의 특이성이 척추관절병의 병인론에 중요한 결정자일 것으로 예상된다.

HLA-B27의 기능

HLA-B27의 생합성은 다른 class I HLA molecule과 유사하다.  44 kDa의 중쇄는 형질내 세망에서 합성된다. 그곳에서 유전적으로 일정한 형태 12 kDa의 2 microglobulin단백질과 관련되어 합성된다. Glycosyl residues의 변형이 골지체에서 일어나며,  HLA molecule은 세포표면으로 이동되어 통합된 세포표면 단백질로 발현된다. 이런 과정은 거의 모든 유핵세포에서 일어난다.  정상적인 생리적 조건 하에서  항원성 펩타이드(antigenic peptide)는 세포 내에서 합성, 처리된 후 형질내 세망에서 class I MHC binding cleft와 결합하게 된다.  대개의 경우,형질내 세망에서 중쇄, 2 microglobulin과 항원성 펩타이드가 삼분자복합체를 형성한 다음 세포표면에 안정된 상태로 발현된다.  Class I MHC molecule에 의해 제시되는 펩타이드는 항원제시세포(APC)내에서 합성된다. 이런 펩타이드는  endogenous genes혹은 세포내 바이러스(intracellular viruses)나 세균에 의해 암호화(encoded) 되어 있다. 세포 표면에 발현된 Peptide-MHC molecular complex는 CD8+ T lymphocyte에 의해 인지된다. 흉선피질 내에서 발현되는 class I MHC molecule은 T-cell repertoire에 영향을 줄 수 있다. 이런 현상은 CD4+CD8+ thymocyte precursor에 대해 positive 와  negative selection에 의해 이루어 진다.   T cell에 의한 항원인식 측면에서 class I MHC molecule은  이중적 역할을 한다. 하나는  class I MHC molecule은 흉선에서 CD8+ T-cell의 TCR repertoire를 선택하는 데 작용하고, 다른 역할은 말초조직에서 항원과 결합하여 CD8+ T-cell에 항원을 제시한다.

BACTERIAL TRIGGER

과거의 세균감염이 일부 척추관절염의 발생과 관련되어 있다는 증거가 있다.  이런 증거는 반응성 관절염때 가장 뚜렷하며, 강직성 척추염에서는 덜 뚜렸하다.  반응성 척추염은 비뇨생식기와 장 염증후  자주 발생된다.  감염균은 세포내 절대 혹은 임의기생 세균으로 Chlamydia trachomatis, Yersinia entero colitica, Shigella flexneri, Campylobacter jejuni or Salmonella typhimurim등이 대표적이다. 이런 세균에 의해 점막 감염후  세균성 물질이 전파된다. Chlamydia의 경우에 활막조직에서 살아있는 세균으로 발견된다.  활막과 활액 내에서 세균항원에 반응하는 T-cell이 자주 검출된다. 이것은 활막조직 내에 존재하는 세균항원에 대해T-cell이 국소적으로 증식한 결과이다.  여기에 반응하는 T-cell은 CD4+ T-cell이기 때문에 MHC class II molecule에 의해 제시된 세균항원 펩타이드에 반응한다.  리보소옴 단백질, Yersinia 와 Chlamydia의  L2와 L23 , Yersinia urease의 아형,  Chlamydia의 히스톤양 단백질 과 60kDa heat shock protein 과 같은 특이한 단백질들이 CD4+ T-cell을 반응시키는 것으로 여겨진다.  세균항원에 대한 HLA-B27 restricted CD8+T-cell반응이 활액에서 종종 발견된다. 강직성 척추염환자에서 특정한 세균의 방아쇠적 역할은 확실하지 않다. 장 염증을 동반한 강직성 척추염환자에서  Klebsiella의 관련성이 제시되고 있다. 높은 역가의 항 Klebsiella항체와 장염증사이에 연관성이 보고되었다.  비록 증가된 수의 CD4+ T cell이 강직성 척추염 환자의 천장관절 활막에서 관찰되기는 해도 T-cell 반응은 발견하기 어렵다.

HLA-B27의 발현은 세균제거의 변화를 초래할 수 있다고 한다. Yersinia를 위장 내로 주입시킨 HLA-B27 transgenic mice는 정상대조군과는 달리 위장관과 비장 내에 장시간동안  Yersinia균을 보유하게 된다.  보균성은 Yersinia-speicific protein인 Yad-A에 의해 매개된다. 유사한 결과가 인체내 단핵구에서 관찰된다. 세균의 지속성이 병적인 면역반응을 높일 수 있는 지는 잘 알려지지 않고 있다.  그렇지만 HLA-B27 expressing cell line은 cytokine생성을 증가시키고 HLA-B27의 발현을 더욱 증가시킬 수 있으며, 세균감염에 반응하여 proteosome 의 전사를 증가시킬 수 있다.  이런 점으로 보아 HLA-B27 expressing cell line은 항원제시기능을 바꿀 수 있고, HLA-B27에 의해 제시된 펩타이드의 배열을 바꿀 수 있을 것으로 본다. 반응성 관절염을 촉발시키는 대부분의 세균은 신속하게 제거된다.  그러므로 세균 생성물의 잔류로 인해  지속적인 염증반응이 일어난다고  설명하기에는 부적절하다.  만성 반응성 관절염에서 급성 관절염에 비해 HLA-B27의 연관성이 더욱 높다고 한다.  이런 사실은 지속적인 염증이 교차반응성 자가항원(cross-reactive autoantigens)에 의한 지속적인 T cell자극에 좌우될 수 있음을 시사한다.

구조 유사성 (MOLECULAR MIMICRY)

HLA-B27양성환자에서 감염된 세균이 만성 반응성 관절염을 유발시킬 수 있다는 가설이 있다.  인체 항원의 일부분은  감염세균에 의해 암호화되어 있는 단백질의 아미노산 서열과 동일하다.  이런 가설을 구조유사성(molecular mimicry)이라고 부른다. Mimicry는 구조적으로 유전자 생성물 중에 혹은 HLA-B27 자체 중에 있을 수 있다.  비록 class I MHC molecule의 mimicry가 어떻게 척추관절염에서 처럼 해부학적으로 국소적인 질환을 이끌 수 있는 지는 분명하지 않지만 HLA-B27과 세균생성물사이에 항원결정기가 동일하다고 보고됐다.  이런 증거는 여러 가지 항원의 교차반응성에 의해 좌우된다. 관절염 유발세균과 자가 단백질(self-protein)간의 공유되는 epitope에 대한 T-cell cross-reactivity를 규명시키기는 매우 어렵다. HLA-B27과 유사한 아미노산 서열을 갖는 세균단백질을 컴퓨터로 검색하는 것은 좋은 결과를 얻게 해주고 있다.  예로 Klebsiella pneumoniae내에 nitrogenase 효소는 HLA-B*2705 residues 72-77과 유사한 구조의 6개의 아미노산영역을 함유한다.  비슷한 예로 pHS-2라고 부르는 plasmid는 관절염 유발성 S.flexneri에서 발견되지만  관절염 유발성이 아닌 Shigella로 부터는 발견되지 않는다.

T-cells의 역할

HLA-B27과 척추관절염간의 연관성은 척추관절염 발병에 CD8+ T cell의 역할을 의미한다. Class I MHC molecule의 다형현상으로 흉선에서 CD8+T-cell의 TCR repertoire를 선택시키며, 말초에서 CD8+ T-cell에 항원제시를 하게 된다.  CD8+ T-cell이 척추관절염의 발생과의 직접적 증거는 AIDS환자에서 관찰된다.  CD4+ T-cell의 기능저하에도 불구하고 AIDS환자는 반응성 관절염을 일으킬 수 있다.  중요한 것은 강직성 척추염이 AIDS환자에서 보고되지 않고 있다는 사실이다.  AIDS환자에서 위장관 혹은 비뇨생식기 감염후 발생된 반응성 척추염은 HLA-B27과 관련되고 매우 심한 경과를 거친다. CD4+ T-cell의 기능과 수가 상당히 고갈되어 있을 지라도  CD8+ T-cell기능은  언제나 정상이다.  더욱이  AIDS환자에서 반응성 관절염이 매우 심하게 일어난다는 사실은 CD4+ T-cell이 반응성 관절염의 발생을 억제하는 기능이 있음을 시사한다.

척추 관절염은 세균에서 유래된 항원 펩타이드가 HLA-B27에 결합되고 이에 반응하는 CD8+ T-cell 의해 매개된다.  CD4+ T-cell은  이런 반응을 조절하는 데,  class II MHC molecule과 관련하여 제시된 다른 항원성 펩타이드를 인식하므로써 조절할 수 있다.  이런 반응의 결과로  CD4+ T-cell이 interferon(IFN)-와 다른 싸이토카인을  다량 생성할 수 있게되어 대식세포를 활성화시키게 된다.   따라서  관절염 유발 세균의 세포내 성장을 제한시키고  HLA-B27과 관련된 펩타이드와 CD8+ T-cell의 관절염 유발반응 억제시키게 된다.  흥미롭게도 IL-4 mRNA와 IFN- mRNA가 반응성 관절염환자의 활막에 의해 생성된다고 보고됐는 데 이는 IL-4 가 IFN- 의 작용을 제한시킴으로써  관절염 유발세균이 오래 머무를 수 있게 조장할 수 있음을 시사한다.   또한 CD8+ T-cell에 의해 야기되는 지속적인 면역반응을 유발시킬 가능성을 제시한다.

T-cell은 HLA-B27 이식유전자 마우스에서 염증질환을 발생시키는 데 분명히 중요한 역할을 수행한다.  따라서 HLA-B27을 발현하는 T-cell deficient nude rat은 질환을 발생시키지 않는다.  비록 CD8+ T-cell이 질환을 발생시킬 수는 있어도 T-cell deficient rat에 CD4+ T-cell 을  넣어 줄 때 질환이 다시 발생하게 된다.  중요한 점은 T-cell 반응이 질환 초기에는 다클론적(polyclonal)하다는 것이다.  결국 척추 관절염발생에 중요한 세포는 HLA-B27을  풍부하게 갖는 항원제시세포(APC)이다.

Synovial CD4+ T cells

탐음작용(endocytosis)을 통해 탐식된 세균들은 탐식소체(phagosome)내에 머무르게 된다.  이 세균들은 lysosomal enzyme에 의해 분해될 수 있다.  세균의 펩타이드는 HLA class II 분자와 연관되어 CD4+ T cell에 제공된다.  Y. enterocolitica와 S.typhimurium에 특이적인 T lymphocyte clones(TLCs)는 환자의 활막과 활액에서 증식되고, 모든 CD3+ cell가운데 3-11%를 차지하는 antigen-reactive T cell이된다.  CD4+ HLA class II- (DR-) restricted TLCs는 한 가지 관절염유발성 세균에 대해서만 특이적이거나  다른 enterobacteria에 대해 교차 인지가 일어날 수 있다.  Yersinia와 Chlamydia의 경우에 활막내 CD4+ TLC는 주요 목표항원(major target antigen)을 인지하는 데에 성공적이다.  첫째, 활막내 T cell이 세균의 hsp60을 인지하고,   둘째 면역학적으로 우세한 표적 항원(immunodominant target antigen)의 대부분은 양이온성(cationic) 단백질을  함유하고 있다.  활막과 관절내 연골(proteoglycans)의 구조는 음전하를 가지므로, 양이온성 항원에 대해 결합부위로 작용되며, 관절 내에 지속적으로 존재하는 양이온성 단백질에 의해 T cell이 자극되고  국소적인 증식이 일어난다.

강직성 척추염이나 다른 혈청음성 척추관절염에서 CD4+ synovial T cell의 역할과 특이성에 관한 정보는 매우 적다.  활액에서 유래된 CD4+ clone이 K.pneumoniae를 인지할 수 있음이 증명되었다.

Synovial CD4+ cells에 의해 생성된 Th1/Th2-type cytokines

활막내 세균에 특이적인 CD4+ T cell이 생산하는 싸이토카인의 패턴은 급성 및 만성 혈청음성 척추관절염의 중요한 병인론적 인자로 여겨진다.  관절염 유발성 세균을 제거하기 위해 효과적인 Th1 반응을 개시하지 못하면 지속적인 감염이 초래될 수 있다. Th1/Th2 싸이토카인 패턴이 인체에서 분명한 양극화를 보이지 않지만 Th1 싸이토카인에 해당되는 IFN와 IL-12는 세포내 세균의 제거를 위해서 효과적인 T 세포 매개성 면역반응이 요구되며 반면에 Th2-type의 싸이토카인인 IL-4, IL-5, IL-10은 체액성 면역반응유도에 관련된다. 활막에서 유래된 Yersinia와 Chlamydia에 특이적인 T-cell clone을 배양한 연구에서 Th1 response를 보였지만 논란의 여지가 있다. 다른 연구에서는 Th2 cytokine패턴이 반응성 관절염환자의 관절내에서 우세하며 생체외에서 IL-10과 IL-12에 의해 조절된다고 보고한 바 있다.

Synovial CD8+ T cells

척추관절염은 MHC class I 항원인 HLA-B27과 연관되어 있기 때문에 활액막 CD8+ T cells이 연구대상으로 주목을 받아 오고 있으며, 세균이나 자가항원에 특이적으로 반응하는 HLA-B27 제한성 세포독성 T-림프구(HLA-B27 restricted CTLs)가 척추관절염증의 병리기전에 단서를 제공할 거라고 기대하고 있다.  그 근거로  세포내, 세포질내 세균(Shigella)에 대한 면역반응을 들 수 있다.  즉 일부 세균은 CD4+ 세포반응은 물론 CD8+ 세포반응을 생체내와 생체외에서 유발시킬 수 있다. 더욱이  S. typhimurium은 세포내 기생성 세균(facultative intracellular bacterium)으로써 액포(vacuole)내에만 존재하지만 CD8+ 세포반응을 일으킬 수 있다.  또 다른 연구를 통해 Salmonella 항원의 alternative class I processing pathway를 증명했고 골지체를 통해 class I MHC molecules이 항원성 펩타이드를 세포표면으로 보내는 데  사용된다고 주장했다.  반응성 관절염환자에서 얻은 활액에서 HLA-B27-restricted anti-Yersinia 와 anti-Salmonella CD8+ CTL이 1993년 입증됐다. 자가반응과  Y.enterocolitica에 특이적인 HLA-B27-restricted CTL이 3개의 V family즉 TCRV 13,14,17의 재배열을 통해  TCRV gene을 제한적으로 사용했는 데, 이런 현상은 V family들이 HLA-B27 molecule과 접촉하는 선택적인 부위를 갖고있음을 시사한다. 최근 HLA-B27의 아형간에 펩타이드를 제공하는 특성의 차이를 조사하고, HLA-B27-restricted CTL에 제공된 세균의 펩타이드를 알아내려는 연구에 초점을 맞추고 있다.

Synovial -T cells

CD4+와 CD8+ -TCR lymphocyte이외에 -T cell도 salmonella와 Yersinia와 같은 enterobacteria에 대한 면역반응에 관여한다.  V9 V2 TCR을 발현시킬 수 있는 T-세포계열과 클론들은 Yersinia에 감염된 표적세포를 용해시킬 수 있으며 척추관절염환자의 활액내 단핵세포로부터 발생된다.  V9 V2 TCR이 인지할 수 있는 enterobacteria의 epitope은 아직 확실히 알려지지 않았다.  Yersinia에 반응하는 -T cell 은 활막염을 일으키는 데 기여하고 면역병리 및 면역조절기능을 발휘한다.

잠재적인 면역병리발생 기전

척추관절염의 발생에서 HLA-B27 molecule의 역할이 완전하게 규명되지는 않았지만, HLA-B27의 기능을 이해하므로써 관련될 수 있는 여러가지 경로를 제시하고 있다.  우선 하나의 가설로 특정한 위장 혹은 비뇨생식계 감염균이  CD8+ T cell과의 면역반응을 촉발시킨다. 왜냐하면 이런 세균은 세포내 기생하는 균들이고 감염된 숙주의 항원제시세포 내에서 펩타이드를 발생시킬 수 있기 때문이다. 이밖에도 세균항원이 전파되는 과정이 존재한다.  특히 대식세포가 풍부한 활막처럼  멀리 떨어진 조직까지  HLA-B27에 의해 제한되는 세균의 전파가 잘 일어난다.  활막조직에 기생하는 세균은 쉽게 제거되지 않으며,  세균 생성물에 대한 면역반응이 지속되므로써 관절염증이 초래될 수 있다는 가설이 가능하다.  또 다른 가설로는 감염된 세균과 숙주조직의 epitope간에 분자적 유사성이 존재하기 때문에, 자가항원에 대한 자가면역반응을 유발시켜 척추염이 발생된다는 가설이다.  따라서 HLA-B27과 유사한 펩타이드를 발현시키는 세균은 CD8+ T-cell의 priming을 초래할 수 있는 데  이 CD8+ T-cell은 내재적인 HLA-B27에서 유래된 아미노산 서열에 대해 반응하게 된다.  세균에 감염된 동안에 다양한 세균항원에 대한 면역반응이나 세균의 아쥬번트(adjuvant) 효과가 자가 펩타이드(self-peptide)에 대한 정상적인 관용(tolerance)을 깨뜨리게 된다. 연속적으로 내재적인 HLA-B27 자체가 항원성 펩타이드의 공급원이 될 수 있다. 다양한 외상 혹은 스트레스가 가해진 후 국소적인 싸이토카인이 생성되면 활액막 내에서 다량의 항원성 펩타이드가 만들어 지고  병의 악화와 호전이 일어날 수 있다.  이 때 HLA-B27 혹은 다른 class I MHC 분자는 항원제시에 기여한다.  HLA-B27의 중요한 역할은 내재적으로 유래된 펩타이드를 제공하게 됨으로써 autoreactive CD8+ T cell을 지속적으로 자극하는 표적(target)을 공급하는 것이다. 끝으로 척추관절염의 발생에서 HLA-B27의 역할은 간접적일 가능성이 있다.  HLA-B27이 흉선 차원에서 CD8+ T-cell에 의해 발현되는 TCR의 레퍼토리를 선택하므로써 세균항원에 대응할 수 있는 수용체만을 고를 수 있다.

세균성 항원에 반응하는 활막에서 CD4+ T-cell 이 존재한다든가, HIV감염자에서 척추관절염이 악화된다든가, CD4+ T-cell이 T-cell depleted HLA-B27 transgenic rats에서 질환을 야기시킨다든가 하는 CD4+ T-cell의 연관성은 아직까지 설명하기 어렵다.   CD4+ T-cell의 반응이 first line이고 주로 방어적이며, 급성기에 반응한다고 보인다.  이 반응이 interferon-와 같은 싸이토카인을 생성시켜서 세균성 항원을 제거하지 못하게 될 때만 CD8+ T-cell의 초회항원자극이 효과적으로 일어나게 되고 이어서 만성적으로 HLA-B27과 관련된 염증성 관절염이 발생하게 된다.

여러가지 주장되는 가설들은 각기 타당성을 갖고 있어서 어떤 가설도 다른 가설을 배제시킬 수는 없다.  우세한 가설의 조합이 척추관절염을 일으키는 데 관여할 것으로 보인다.  하지만 이런 가설들이 척추관절염의 독특한 조직분포, HLA-B27음성인 사람들 중에 면역학적 병인론, 반응성관절염과 강직성 척추염간의 면역병리학적 관계를 설명하지 못하고 있는 실정이다.

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